肿瘤免疫疗法10问

医生在线，病友交流群

免疫疗法在肿瘤患者中已经并不陌生了，在过去的六年中，免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它既让肿瘤患者看到了“无进展生存”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。

一，什么是免疫疗法？它是如何起效的？
免疫疗法，也称为生物疗法，是一种癌症治疗方法，可增强身体对抗癌症的天然防御能力。它使用身体或实验室制造的物质来改善或恢复免疫系统功能。
免疫系统一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面免疫系统也会自己清除体内非常小的肿瘤。然而随着年龄的增长，免疫力逐渐下降。癌症的发生好比是癌细胞与免疫系统在身体里面的一场大战，最后免疫系统战败，癌细胞一统天下，在身体里任意生长，诱发癌症。免疫系统战败的原因有很多，归根结底有两个：

1. 癌细胞伪装得好，使得树突细胞无法识别和杀灭癌细胞；
2. 体内免疫细胞数量下降，没有足够的T细胞去消灭癌细胞。

而免疫疗法会通过以下方式来阻止或减缓癌细胞的生长。

• 帮助训练免疫系统来更好地识别和攻击癌细胞。
• 利用免疫系统的特定药剂，如抗体，激活体内癌症斗士。
• 通过释放免疫系统对癌症的攻击的分子“刹车”机制来消灭癌细胞。 

二，免疫疗法和传统的药物治疗有什么区别？
靶向治疗和化疗都是通过药物的细胞毒性，直接杀死癌细胞，而免疫治疗则是通过激活免疫来杀灭癌细胞。

1. 与靶向药不同，它有不区分肿瘤来源的更广谱的抗癌效果（O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种，过继性细胞免疫治疗在临床研究中也显示出对多种实体瘤有效）。
2. 它的原理是激活我们自身的免疫系统击败癌症，因此比化学药物的整体副作用要小得多。
3. 它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床无进展生存，这是免疫治疗区别于其它所有药物最大的不同。在晚期黑色素瘤试验中受益于ipilimumab的大多数患者今天仍然活着。

三，免疫疗法的类型有哪些？

目前，免疫疗法总共分为以下五大类。

1、单克隆抗体/免疫检查点抑制剂
PD-1 / PD-L1和CTLA-4途径对免疫系统控制癌症生长的能力至关重要。这些途径通常被称为免疫检查点。许多癌症会使用这些途径逃避免疫系统的追杀。免疫检查点抑制剂的特异性抗体可以阻断这些途径来应对癌症。一旦免疫系统能够发现并应对癌症，它就可以阻止或减缓癌症的发展。
截止2019年，已有6种PD-1免疫检查点抑制剂在欧美几十个国家上市，包括3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。

2、免疫调节剂
与单克隆抗体一样，这种非特异性免疫疗法也有助于免疫系统破坏癌细胞。大多数非特异性免疫疗法在放化疗之后或同时给予。这类非特异性免疫疗法两种常见的类型：
干扰素：干扰素α是癌症治疗中最常用的干扰素类型。

白细胞介素：白细胞介素有助于免疫系统产生破坏癌症的细免疫胞。

3、过继性细胞疗法
过继性免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内， 从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、 毒副作用低或无、 无耐药性的显着优势， 成为继传统的手术疗法、 化疗和放疗后最具有前景的研究方向之一。最近，还发现三种主要治疗的效果在很大程度上取决于患者自身的免疫状态，并且预期免疫细胞治疗也会增强三种主要治疗的效果。大大提高的癌症患者的生存率。
过继免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK 和特异性TCR、CAR。（非特异性是指没有明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状，特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活）。
目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，FDA已经批准了两款产品。国内还处在临床试验阶段。
由于特异性细胞疗法的费用高昂，适应症有限，制备起来周期，目前广泛使用的是非特异性细胞疗法。在非特异性免疫细胞疗法中，不断涌现出新的疗法，但可以归为两类：
一：树突细胞疗法（增强抗原呈递，解除免疫抑制）

二：淋巴细胞--效应细胞疗法（增加免疫细胞数量，增强杀伤力）

αβT细胞疗法、γδT细胞疗法、NK细胞疗法

4、癌症疫苗
几十年来，癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式，通过引发针对肿瘤特异性或肿瘤相关抗原的免疫应答，促进免疫系统攻击携带这些抗原的癌细胞。癌症疫苗可以由多种组分制成，包括细胞，蛋白质，DNA，病毒，细菌和小分子，来产生免疫刺激分子。其中包括预防性癌症疫苗和治疗性癌症疫苗。
预防性癌症疫苗：HPV疫苗是最的癌症预防性疫苗。它能够预防人乳头瘤病毒感染。已经证实，某些HPV感染与宫颈癌，阴道癌，外阴癌，阴茎癌，肛门癌，直肠癌和头颈癌有关。

治疗性癌症疫苗：至于癌症治疗性疫苗，全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药物管理局批准的是Provenge（sipuleucel-T），这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。

5、溶瘤病毒
溶瘤病毒指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒。由于病毒的特性，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，对原发和转移性肿瘤进行治疗。当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。从机理上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。
2015年，美国食品和药物管理局批准了第一种用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒疗法。治疗中使用的病毒称为talimogene laherparepvec（Imlygic）或T-VEC。该病毒是单纯疱疹病毒的转基因版本，可引起唇疱疹。医生可以将T-VEC直接注射到外科医生无法切除的黑色素瘤区域。目前T-Vec已在美国、欧洲和澳大利亚广泛用于复发黑色素瘤治疗。

四，目前FDA获批的免疫疗法有哪些？
截至2019年，美国食品和药物管理局共批准了43种免疫疗法，这些疗法几乎涵盖了所有主要的癌症类型（A-Z排序）：

1. Aldesleukin（免疫调节剂）用于治疗肾癌和黑色素瘤；
2. 阿仑单抗（靶向）用于白血病；
3. Atezolizumab（阿特珠单抗）用于膀胱癌，乳腺癌和肺癌；
4. Avelumab用于膀胱癌和皮肤癌（Merkel细胞癌）；
5. Axicabtagene ciloleucel（CAR T细胞）用于淋巴瘤；
6. Bacillus Calmette-Guérin[BCG]（疫苗）用于膀胱癌；
7. Bevacizumab（靶向抗体）用于脑癌，宫颈癌，结肠直肠癌，肾癌，肺癌和卵巢癌；
8. Blinatumomab（双特异性T细胞结合抗体）用于白血病；
9. Brentuximab vedotin（抗体 - 药物偶联物）用于淋巴瘤；
10. Cemiplimab用于皮肤鳞状细胞癌；
11. 西妥昔单抗（靶向）用于结直肠癌和头颈癌；
12. Daratumumab（靶向）治疗多发性骨髓瘤；
13. Denosumab（靶向）用于肉瘤；
14. Dinutuximab（靶向）用于小儿神经母细胞瘤；
15. Durvalumab（德瓦鲁单抗）用于膀胱和肺癌；
16. Elotuzumab（靶向）治疗多发性骨髓瘤；
17. Gemtuzumab ozogamicin（抗体 - 药物结合物）用于白血病；
18. 用于肝癌的乙型肝炎疫苗（重组）（预防性疫苗）；
19. HPV4价（6,11,16,18型）疫苗，用于宫颈癌，外阴癌，阴道癌和肛门癌的重组（预防性疫苗）;
20. HPV9价疫苗，用于宫颈癌，外阴癌，阴道癌和肛门癌的重组（预防性疫苗）；
21. HPV2价（16和18型）疫苗，宫颈癌（预防性疫苗）；
22. Ibritumomab tiuxetan（抗体 - 药物偶联物）用于淋巴瘤；
23. 咪喹莫特（免疫调节剂）用于皮肤癌；
24. Inotuzumab ozogamicin（抗体 - 药物偶联物）用于白血病；
25. 干扰素α-2a（免疫调节剂）用于治疗肉瘤和白血病；
26. 干扰素α-2b（免疫调节剂）用于白血病；
27. Ipilimumab（检查点抑制剂）用于黑素瘤；
28. Necitumumab（靶向）用于肺癌；
29. Nivolumab（检查点抑制剂）用于膀胱癌，结肠直肠癌，头颈癌，肾癌，肝癌和肺癌，以及淋巴瘤和黑色素瘤；
30. Obinutuzumab（靶向）用于白血病和淋巴瘤；
31. Ofatumumab（靶向）用于白血病；
32. Olaratumumab（靶向）用于肉瘤；
33. Panitumumab（靶向）用于结直肠癌；
34. 用于黑素瘤的聚乙二醇干扰素α-2b（免疫调节剂）；
35. Pembrolizumab（检查点抑制剂）用于膀胱，淋巴瘤（包括儿科），结肠直肠癌，食道癌，头颈癌，肝癌和肺癌以及淋巴瘤，黑色素瘤，Merkel细胞癌和任何MSI-hi实体癌，无论其来源如何；
36. Pertuzumab（靶向）用于治疗乳腺癌；
37. Ramucirumab（靶向）用于结肠直肠癌，食道癌，肺癌和胃癌；
38. 利妥昔单抗（靶向）用于白血病和淋巴瘤；
39. Sipuleucel-T（疫苗）用于前列腺癌；
40. 用于白血病（包括儿科）的Tisagenlecleucel（CAR T细胞）；
41. 曲妥珠单抗（靶向）用于乳腺癌和食道癌；
42. Trastuzumab emtansine（抗体 - 药物偶联物）用于乳腺癌；

43. 用于黑素瘤的T-VEC（溶瘤病毒）。

目前还有很多新的正在开发新的免疫疗法，几乎覆盖所有类型的癌症。

五，哪些患者适合接受免疫治疗？
免疫疗法的普及程度仍无法与手术，化学疗法和放射疗法相比。然而，免疫疗法已被批准用于治疗多种癌症。可以进行免疫治疗的癌症大概有十几种，其中最早的是黑色素瘤、肾癌、肉瘤，以及实体瘤，如肺癌、胃癌、结直肠癌等。免疫治疗现在越来越广谱，毒副作用比较轻，但是在免疫治疗过程中，一定要对病人进行筛选，要严格掌握免疫治疗的适应症及禁忌症。免疫治疗的副作用一旦出现，很可能是致命性的。比如肺间质的改变、间质性肺炎、心肌损害等，会使造病人的死亡率增高。在整个治疗过程中，医生会把控其适应症和毒副作用，而且在治疗过程中也要与病人和家属做好及时的沟通。免疫治疗的前景非常好，随着临床研究的不断深入，免疫治疗在对各种实体瘤上，可能都会有新的突破。

六，如何判断免疫疗法是否起效？
与传统治疗相比，免疫疗法治疗可能需要更长时间才能产生可检测到的肿瘤缩小迹象。有时肿瘤甚至可能在变小之前还会生长，因为随着免疫细胞的浸润和癌细胞的侵袭，肿瘤会膨胀。这种被称为假性进行的现象仅在免疫疗法中发生。在某些癌症类型中，免疫相关的副作用预示着治疗成功， 特别是发生白癜风的黑色素瘤患者（斑点性皮肤损失） - 但对于绝大多数患者而言，副作用和治疗效果之间没有明确的联系。

七，免疫疗法的局限性有哪些？
免疫疗法作为癌症治疗有很多希望。但是，它可能会导致一些问题。
反应可能不好。药物进入体内的区域可能会受伤，瘙痒，肿胀，变红或疼痛。
有副作用。某些类型的免疫疗法会加速免疫系统，使你感觉自己出现流感，伴有发烧，发冷和疲劳。其他可能会导致肿胀，体重增加，心悸和腹泻等问题。大多数时候，这些在第一次治疗后缓解。
它可以伤害器官和系统。其中一些药物会导致您的免疫系统攻击心脏，肝脏，肺脏，肾脏或肠道等器官。
无法快速起效。在某些情况下，免疫疗法比其他疗法需要更长的时间响应。因此癌症不会很快消失。

八，免疫疗法的副作用有哪些？
免疫疗法可能会导致副作用，最常见的副作用是注射部位的皮肤反应：

- 肿胀
- 疼痛
- 发红
- 痕痒

- 皮疹

您可能有类似流感的症状，包括：
- 发热
- 发冷
- 弱点
- 头晕
- 恶心或呕吐
- 肌肉或关节疼痛
- 疲劳
- 头痛
- 呼吸困难

- 低血压或高血压

其他副作用可能包括：
- 心悸
- 鼻窦充血
- 腹泻
- 感染风险

- 器官炎症

九，免疫治疗的生物标记物有哪些？
和靶向治疗一样，免疫治疗一样需要寻找癌症特异性的生物标记物，针对癌细胞独有的特征去精准的打击。肿瘤细胞产生和释放的某种物质，常以抗原，酶，激素等代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中，可根据他们的免疫特征来识别肿瘤。目前，已明确的与免疫治疗疗效相关的生物标记物主要有以下几类：

• 肿瘤抗原
• MSI-H / dMMR
• 新抗原
• TMB
• 炎性肿瘤标志物
• 炎症基因
• PD-L1
• PD-L2
• 肿瘤浸润淋巴细胞
• 免疫抑制标记物
• IDO1
• LAG-3
• 的MDSC
• 调节性T细胞
• 肠道微生物

十，国内癌症患者可接受的免疫疗法有哪些？
以往，抗癌药进入国内至少需要3~5年的时间，而近两年，随着政府的重视，我国加快了抗癌药入市的步伐，目前，多种美国抗癌效果显著的免疫疗法纷纷在国内上市，给中国的癌症患者带来了更多的选择和希望。

参考资料：
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy
https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/what-is-immunotherapy